骨髓增生异常综合征最好的治疗方法

导读

在临床工作中我们见到了越来越多的骨髓增生异常综合征（MDS），但是其诊断相对复杂，特别是对于低危MDS的鉴别相对困难。2020年第六十一届ASH北京传达会上，北京中日友好医院的李振玲教授在遏制较低危MDS进展以及较高危MDS的治疗选择和评估等方面进行了介绍。

MDS的危险分层我们比较熟悉的是IPSS评分系统，与最新的IPSS-R评分系统相比，后者将细胞遗传学的因素考虑在内，如NGS：SF3B1突变、TP53突变、RUNX1突变、ASXL1突变等。

较低危MDS患者治疗药物选择

对于较低危MDS患者，红细胞生成刺激剂（ESA）的有效率为15%-40%，可以减少患者的输血和促进血红细胞的改善，血促红细胞生成素（EPO）值500U/L时，ESA有效率会更高。ESA疗效受到多种因素的影响，比如血EPO值、输血的量等，依据这些因素进行评分，+1分以上ESA会有良好的反应，有效率可以达74%；-1分以下ESA反应较差，有效率仅有7%。

del(5q)较低危MDS患者的主要治疗药物是来那度胺，目前推荐的剂量是10mg/d*21d，与5mg/d相比，前者对血红蛋白的改善更明显。临床研究表明，较低危MDS患者（n=41）使用来那度胺有效率61%，中位缓解持续时间是2.2年。脱离输血以及获得遗传学反应的患者的OS以及EFS更长。在另一项临床研究中，对于非del(5q)的较低危MDS患者（n=106），10mg/d剂量来那度胺使患者达到脱离输血依赖性≥8周的比率为27%，而安慰剂组为2.5%，中位缓解持续时间为32.9周。

对于较低危MDS血小板减少的患者，随机临床试验证明romiplostim和eltrombopag对于血小板减少是有效的。Romiplostim对于血小板20*10⁹/L组的患者，可以减少血小板的输注；对于≥20*10⁹/L组的患者，可以减少出血，也有利于血小板的上升。但是Romiplostim在原始细胞比例较高的患者中应避免使用。在去甲基化药物（HMA）治疗较低危MDS患者的临床试验中，20mg/m²*3d 地西他滨组和75mg/m²*3d阿扎胞苷组相比，总缓解率为70% vs 49%，脱离输血率为32% vs 16%，细胞遗传学有效率为61% vs 25%，中位无事件生存期为20个月 vs 13个月。

对于一些新药、如luspatercept是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体胞外结构域融合而成，通过靶向结合TGF-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平；其多中心2期临床试验证明61%低危MDS患者可以获得血液学指标红系改善；77%的SF3B1突变患者获得HI-E。Roxadustat是一种口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂 ，其在慢性肾脏病性贫血的患者中有良好的疗效，目前在较低危MDS患者中进行三期临床试验。

较低危MDS患者治疗方案总结，如下图。

较高危MDS患者治疗策略

对于较高危MDS的老年患者，有多种合并疾病及衰弱指数评分系统，如MDS-CI、ACE-27、CFS、modified G8。其中MDS-CI是独立于年龄、性别、WHO分型、细胞遗传学异常及输血依赖的预后因素。但MDS-CI对预后的影响主要体现在较低危MDS患者中。ACE-27是独立于年龄及IPSS-R的预后因素。这几个评分系统的意义在于判断何种治疗措施可以给患者带来更多的益处。如下图，对于较高危MDS的老年患者，我们也需要根据他们的健康状态选择不同的治疗方案。

对于较高危MDS的老年患者造血干细胞移植的获益是肯定的，但是在60-70岁（n=514）IPSS分级为中危-2和高危的患者中，非清髓预处理(RIC)后移植优于阿扎胞苷处理后移植。对于移植的时间，研究证明，对于60岁以下、IPSS分级为低危和中危-1的患者，推迟移植可获益，而对于60岁以下、IPSS分级为高危和中危-2的患者则应诊断后立即移植。体细胞突变对于移植的预后也有一定的影响，如TP53突变、ASXL1突变、RAS突变等都是预后不良因素，具体如下图。

较高危MDS老年患者是否需要桥接治疗是比较有争议的，目前普遍认为骨髓原始细胞10%是需要桥接治疗的。对于桥接治疗的选择，研究证明，强化化疗和去甲基化药物治疗的OS相似，但是后者的毒性相对较弱；而且在TP53突变患者中，选用地西他滨10天方案进行桥接治疗是更优的。对于预处理方案的选择，目前认为清髓处理（MAC）适用于年轻、复发风险高的患者，非清髓预处理(RIC)适用于年老、复发风险低的患者。对于供者的选择，首选同胞相合的供者。对于移植物而言，亲缘供者，选择动员外周血要比骨髓好；非亲缘供者，选择动员骨髓比外周血好。

潜质未定的克隆性造血患者和无潜质未定的克隆性造血患者，OS相似，但前者移植物抗宿主病和复发率高。对于预防移植后复发，供者淋巴细胞输注是优于化疗和去甲基化药物治疗的。

去甲基化药物治疗（HMA）已成为无法进行异基因造血干细胞移植患者的标准治疗，研究证明去甲基化药物治疗优于最佳低计量化疗以及最佳支持治疗。

另外，MDS的新药进展十分显著。二代HMA guadecitabine在阿扎胞苷治疗失败的MDS及低原始细胞计数 AML患者中缓解率为17%，中位总生存时间7.1个月，中位反应时间11.5个月，获得缓解患者的中位总生存期17.9个月；对于TP53突变的患者该药无反应。临床研究证明，阿扎胞苷与Vorinostat或lenalidomide联用无明显获益；阿扎胞苷和APR-246（TP53分子靶向药物）联用治疗12例未经HMA治疗（HMA-naive）的TP53突变的高危MDS或低增生AML，缓解率为100%（11例患者，9例CR，2例骨髓CR）。分子靶向药物Ivosidenib（IDH1抑制剂）在12例IDH1突变的复发难治MDS患者中有很好的安全性和总缓解率（CR41.7%；骨髓CR50%）。免疫治疗中，CD123单抗talacotuzumab在24例患者中（19例AML,5例MDS）总缓解率为20%，中位反应持续时间为3个月，中位生存期为3.2个月。

较高危MDS患者治疗方案总结，如下图。

小结

李振玲教授最后总结道：MDS是一组异质性疾病，以疾病及患者为中心的评估（IPSS-R-M）是选择治疗的依据；较低危MDS患者的处理，重点聚焦在血细胞减少，包括支持治疗，ESA、来那度胺药物治疗及靶向治疗；较高危MDS，异基因造血干细胞移植为唯一治愈手段，HMA、化疗、靶向治疗也给患者带来新的希望。